Факторы адаптивного иммунитета при паразитарных болезнях

Мелкие и внутриклеточные паразиты могут уничтожаться активированными макрофагами путем фагоцитоза. Макрофа­ги, нейтрофилы, а также NK-клетки способны вести контакт­ный цитолиз пораженной паразитом клетки. Однако это, как правило, антителозависимый процесс и на ранних стадиях он возможен только при соответствующем количестве естествен­ных антител.
При формировании иммунного ответа на те или иные пара­зитарные антигены эффективность защитных реакций зависит в значительной степени от характера паразитирования возбуди­теля. А также от того, насколько значимы нейтрализуемые ан­тигены в патогенезе и жизнеобеспечении паразита.
Антитела чрезвычайно важны для реакций иммунитета при паразитарных болезнях. Так или иначе они участвуют во многих защитных реакциях. Отмечают роль IgE; igG; а также IgA (при гельминтозах). Роль этих антител сводится к следующему:
1. Антитела сорбируются на поверхности эозинофилов, ма­
крофагов, нейтрофилов, тромбоцитов, тучных клеток и базо-
филов, придавая процессам дегрануляции этих клеток антиген-
специфическую направленность. При этом процессы внекле­
точного цитолиза становятся не только целенаправленными,
но и значительно более интенсивными.
2. Антитела, сорбированные на поверхности макрофагов,
нейтрофилов, а также NK-клеток, позволяют этим лейкоцитам
вести контактный цитолиз пораженных клеток.
3. Антитела (наряду с комплементом) усиливают механиз­
мы фагоцитоза, респираторного взрыва и продукции N0 у фа­
гоцитов.
4. Антитела запускают механизмы активации комплемента
по классическому пути, непосредственно на поверхности пара­
зита.
5. Антитела могут нейтрализовать токсины, выделяемые
гельминтами, а также стерически блокировать рецепторы, поз­
воляющие мелким паразитам прикрепляться к клетке или про­
никать в нее. Это, в свою очередь, обрывает весь процесс пара­
зитирования.

Фагоциты и гранулоциты

Фагоциты и гранулоциты в ответ на активацию и прими­тивное распознавание паразитарных клеток активируются и начинают процесс внеклеточного цитолиза. Механизмы это­го процесса (см. гл.6.3.2) сводятся к высвобождению содержи­мого гранул лейкоцитов во внеклеточное пространство (дегра-нуляция). Поскольку этот процесс происходит, как правило, в непосредственной близости от паразита, то на поверхность последнего обрушивается масса протеолитических и других ферментов, токсических метаболитов кислорода и азота, а так­же все другие цитолитические компоненты гранулоцитов. В ре­зультате даже плотные покровы многоклеточных паразитов мо­гут быть лизированы.
Особенно важную роль в процессах противопаразитарного внеклеточного цитолиза играют эозинофилы и нейтрофилы. Существует даже предположение, что эозинофилы были вооб­ще поддержаны эволюцией, как клетки специализирующиеся на осуществлении внеклеточного цитолиза крупных паразитов, которые развиваются в тканях, но из-за своих размеров не мо­гут быть уничтожены фагоцитированием.
Эозинофилы содержат в своих гранулах черезвычайно ток­сичный для паразитов «главный основной белок» (МВР — major basic protein). В то же время этот белок не вызывает зна­чительных повреждений собственных клеток хозяина. Нейтро­филы также содержат в составе своих гранул весьма токсичные для паразитов продукты, особенно дефензины.
В процессах разрушения структуры паразитов (как одно­клеточных, так и многоклеточных) значительную роль играет комплемент. Помимо непосредственного лизиса паразитарных клеток, компоненты комплемента выполняют и опсонизирую-шую функцию (особенно СЗЬ). Это облегчает распознавание и контакт с паразитарной клеткой фагоцитов, эозинофилов и других клеток, имеющих соответствующие рецепторы.

ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО ОТВЕТА ПРИ ПАРАЗИТАРНЫХ БОЛЕЗНЯХ

Характерные особенности противопаразитарного иммунно­го ответа обусловлены размерами объектов, против которых при­ходится действовать системе иммунитета. Паразиты больших размеров не могут быть фагоцитированы даже макрофагами, их нельзя непосредственно нейтрализовать и антителами. Здесь ор­ганизм хозяина включает другие механизмы зашиты, которые могут быть эффективны против многоклеточных паразитов. Что касается паразитических организмов, персистируюших внутри клеток, то здесь основную роль играют те же киллерные меха­низмы, которые уничтожают всю зараженную клетку.
Факторы врожденного иммунитета при паразитарных болезнях
Первую линию зашиты при паразитарных болезнях форми­руют факторы врожденного иммунитета. Прежде всего — это макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы и тромбоциты. Сущест­венную роль играет здесь и система комплемента.
Наиболее эффективные защитные реакции организма хозя­ина против многоклеточных паразитов — реакции внеклеточно­го цитолиза, которые активно развиваются при наличии анти­тел к паразитарным антигенам. Но эти реакции могут идти и в отсутствии антител, особенно на ранних этапах развития инва­зионного процесса.
Например, макрофаги, в ответ на некоторые антигенные компоненты паразитов (в частности, на фосфолипидсодержашие антигены) секретируют цитокины — TNFa и другие. TNFa активирует как сами фагоциты, так и эозинофилы и тромбоциты.
Кроме того, цитокины макрофагов (TNFa и IL-1) могут влиять не толь­ко на клетки иммунной системы, но и на другие соматические клетки ор­ганизма. В результате эти клетки становятся более устойчивыми к воздей­ствию паразитов.

Т-клеточный ответ при антибактериальном иммунитете

Значительную роль в защитных реакциях играет связыва­ние антител с адгезивными структурами бактерий (фибрилла­ми, фимбриями). В результате этого процесса бактерии теряют способность взаимодействовать с соответствующими рецепто­рами на мембране клеток хозяина и не развивают патогенных эффектов.
Связываясь с антигенами на поверхности бактерий, антите­ла инициируют запуск реакции активации комплемента по классическому пути, что завершается формированием здесь же мембранолизируюшего комплекса. В результате клетка бакте­рии лизируется и погибает.
Антитела, «армируя» макрофаги и нейтрофилы, резко уве­личивают эффективность фагоцитоза и внеклеточного цитоли­за бактерий фагоцитами.
При антибактериальном иммунном ответе особо отмечают функции Т-хелперов (CD4-) как клеток, не только инициирую­щих запуск В-клеточного, гуморального ответа, но и активиру­ющих моноциты и макрофаги.
Для выполнения макрофагами различных функций требу­ются разнообразные комбинации цитокинов (IFN7, TNFa, IL-2, GM-CSF и др.). Их синтез могут обеспечить как сами макро­фаги, так и окружающие их Т-клетки.
При развитии инфекций, сопровождающихся внутрикле­точной персистенцией возбудителя, значительную роль в защит­ных эффектах отводят антигенспецифическим цитотоксиче-ским Т-клеткам (CD8-). Вместе с этим, рост возбудителей внутри клеток многих типов (даже не относящихся к системе иммуни­тета) может эффективно подавляться при активации этих кле­ток интерфероном (IFN7). Полагают, что такие бактерицидные
эффекты возможны благодаря образованию в клетках окиси азота и ее метаболитов, поскольку способностью к синтезу NO~ обладают не только клетки иммунной системы.
Механизмы иммунной зашиты при внутриклеточных бак­териальных инфекциях остаются еше во многом неизвестными. Особенно это характерно для инфекций, сопровождающихся внутримакрофагальным персистированием возбудителя. Пола­гают, что в данном случае весьма важную роль играют цитоки-ны, вырабатываемые Т-хелперами. Они могут активировать функции различных бактерицидных систем зараженных макро­фагов (особенно NO-механизма), что помогает им завершить киллинг фагоцитированных бактерий.

Факторы адаптивного иммунитета в защите от бактериальных инфекций.

Основные эффекты нейтрализации и удаления бактерий из организма связывают с антителами и макрофагами. В случае инфекций, сопровождающихся внутриклеточным персистиро-ванием, определенную роль отводят Т-хелперам и киллерным клеткам (Т-клеткам (CD8+) и NK-клеткам).
Антибактериальные антитела
Далеко не все антитела к антигенам бактерий одинаково важны для зашиты организма. Это зависит от класса антител, их аффинитета и той роли, которую играют связываемые ими антигены в патогенезе инфекционной болезни.
Нередко в литературе встречаются сообщения об отсутствии корреля­ции между титром специфических антител и протективным эффектом при том или ином заболевании. Или наоборот, о полной их корреляции.
Это зависит от того, антитела к каким антигенам тестируются в сероло­гических реакциях, а какие участвуют в реальной иммунной зашите, т.е. в блокаде факторов патогенности. Например, при бруцеллезе в массовом количестве продуцируются антитела к мембранному липополисахари-ay(LPS). Именно по ним и проводится диагностика болезни. Но как фак­тор патогенности, этот компонент незначителен и поэтому антитела к LPS вовсе не защищают организм при бруцеллезе.
Наиболее эффективно действие антител при развитии токсигенных инфекций и инфекциях, сопровождающихся облигат-ным прикреплением к клеткам хозяина. Антитела могут стери-чески блокировать действие токсинов, а также активность раз­личных бактериальных ферментов (нейраминидазы, гиалуронидазы, каталазы , различных протеаз и т. д.). В результате нейтра­лизации токсинов организму хозяина удается сохранять основ­ные физиологические параметры, что позволяет ему эффектив­но бороться с самим возбудителем, выделяющим токсин.
Нейтрализация бактериальных ферментов не дает возмож­ности возбудителю «избегать» атаки со стороны иммунитета (разрушать протеазами комплемент, разрушать пероксиды и т. д.). Кроме того, многие поверхностные ферменты играют важ­ную роль в жизнеобеспечении бактериальной клетки. Их нейт­рализация также способна привести к гибели бактерии.

ПРИ БОЛЕЗНЯХ, ВЫЗЫВАЕМЫХ БАКТЕРИЯМИ

О наиболее эффективных механизмах зашиты от патоген­ного действия тех или иных бактерий в общих чертах можно су­дить по строению клеток возбудителя и характеру его паразити-рования. Характер защиты зависит от того, ограничивается ли патогенный процесс только токсигенностью или он сопровож­дается инвазивностью (расселением) бактерий и поражением внутренних органов? Внутри или на поверхности клеток хозяи­на паразитирует данный микроорганизм?

Таким образом, эффективность иммунной защиты зависит от эффективности нейтрализации факторов патогенности воз­будителя, которые имеют свои количественные и структурные особенности.

Факторы врожденного иммунитета в защите от бактериальных инфекций

Считается, что основную массу, проникающих через по­кровные ткани бактерий, уничтожают факторы врожденного иммунитета — фагоциты и комплемент. При этом бактерии мо­гут распознаваться механизмами филогенетически древних ре­акций (лектиноподобное распознавание).

Кроме того, как отмечалось выше, в организме хозяина ге­нетически закрепляется способность быстрого распознавания и эффективного ответа на ряд антигенов, общих для больших таксономических групп бактерий (LPS, пептидогликанов). Возможно, это связано с накоплением Т- и В-клеток памяти, несущими специфичность к родственным антигенам других ба­ктерий.

Так или иначе, основная масса непатогенных и слабопато­генных бактерий может быть уничтожена фагоцитами (макро­фагами и нейтрофилами), а также благодаря активации комп­лемента.

Фагоциты разрушают бактерии путем фагоцитоза, реже — путем внеклеточного и контактного цитолиза. При этом макро­фаги считаются основной популяцией клеток, уничтожающей бактерии в организме.

Комплемент может оказывать на бактерии цитолитическое действие. Особенно это выражено у грамотрицательных бакте­рий, поскольку их мембраны весьма чувствительны к атаке мембранолизируюшего комплекса. Кроме того, образующиеся в результате активации комплемента компоненты (СЗЬ; СЗа; С5а) опсонизируют бактерии для фагоцитоза, участвуют в реак­циях хемотаксиса и активации других клеток.

NK-клетки тоже могут участвовать в антибактериальной за-шите. Их действие особенно эффективно в условиях развития внутриклеточных инфекций, когда необходимы механизмы разрушения инфицированных клеток хозяина.

Уничтожение зараженных вирусом клеток

Уничтожение клеток, воспроизводящих новые вирусные частицы, — это основной и наиболее эффективный механизм противовирусной защиты.

Различают несколько вариантов такой зашиты:

1. Лизис зараженной клетки вызывает мембранолизирую-
ший комплекс комплемента. Запуск реакции активации комп­
лемента инициируют антивирусные антитела, которые связы­
ваются с белками капсида, экспрессированными на мембране
клетки.

2. Антитела, фиксированные на мембране пораженной ви­
русом клетки, инициируют механизм антителозависимого кил-
линга, выполняемого NK-клетками.

Эти клетки взаимодействуют с Fc-фрагментами IgG через экспрессиро-ванный на их поверхности Fc-yRII рецептор (СД 16). Контактируя таким образом с зараженной клеткой, NK-клетка убивает ее с помощью перфо-ринов и гранзимов (см. главы 3.5.3 и 6.3.4).

3. Основной популяцией клеток, осуществляющей специ­
фические цитотоксические реакции, являются Т-клетки CD8⁺
(Т-киллеры). Поскольку все клетки организма экспрессируют
молекулы МНС класса I, вирусные антигены будут экспресси-
роваться, в первую очередь, именно на мембранах зараженных
клеток в составе этих молекул. Поэтому киллерные Т-клетки
(CD8⁺) скапливаются в местах размножения вирусов и разру­
шают инфицированные ими клетки путем контактного кил-
линга.

Целенаправленная помощь факторам врожденного иммунитета

В данном случае существенную роль отводят Т-клеткам (CD4⁺), особенно если этот процесс связан с инфицированием эпителиальных покровов (вирус герпеса тип 1, корь и др.).

CD4⁺ клетки выделяют целый спектр цитокинов, прежде всего — IFN-y. Таким образом они привлекают и активируют макрофаги и N К-клетки. В конечном счете это значительно увеличивает эффективность противовирусной зашиты.

Имеются сообщения и о цитотоксических способностях Т-клеток CD4,⁺ однако их механизм не вполне изучен. CD4+ клет­ки (Т-хелперы) способствуют дифференцировке и пролиферации В-клеток, продуцирующих антитела. А последние придают целенаправленность и усиливают эффекты противовирусного действия факторов врожденного иммунитета