Регуляция аллергических реакций

Таким образом, имеющаяся классификация пока вполне удовлетворяет уровню наших знаний о механизмах аллергиче­ских реакций и объясняет их клиническое проявление.

Суммируя все вышесказанное, еще раз отметим, что в на­стоящее время выделяют четыре типа аллергии (гиперчувстви­тельности), характеризующихся различными механизмами раз­вития

тип I — немедленного типа (анафилактическая);

тип II — цитотолитическая;

тип III — иммунокомплексная;

тип IV — замедленного типа.

Любая аллергическая реакция развивается в две фазы — сенсибилизации и манифестации (проявления)

Фаза сенсибилизации (I) — связана с предшествующим анти­генным контактом. Его результатом является накопление фак­торов (иммунных комплексов, IgE, Th и др.), которые подгота­вливают (сенсибилизируют) организм к развитию аллергиче­ской реакции. Сенсибилизация очень часто развивается в про­цессе инфекционных болезней.

Фаза манифестации (П) протекает с развитием клинических симптомов, характерных для разных типов аллергий. Варьируют, как правило, лишь пораженные органы и ткани, что зависит от путей поступления аллергенов (антигенов). Различные кли­нические вариации болезни могут развиваться и в зависимости от интенсивности проявления реакции.

Отдельные авторы предлагают рассматривать фазу сенсибилизации как первичный иммунный ответ, а фазу манифестации — как вторичный. Не­смотря на некоторую нетрадиционность, этот взгляд очень интересен, так как он унифицирует реакции иммунитета.

Регуляция аллергических реакций

В настоящее время существует несколько подходов к пода­влению реакций гиперчувствительности:

1. Антигистаминные препараты.

2. Кортикостероиды и нестероидные противовоспалитель­
ные препараты.

3. Десенсибилизация — повторное введение аллергена по
специальной схеме. Происходит усиленная выработка IgG,
конкурирующих с IgE за антиген. (Вместе с тем, механизмы де­
сенсибилизации еще во многом остаются непонятными.)

4. Переключение синтеза антител с IgE на IgG за счет цито-
кинов.

5. Адсорбенты для связывания с CD23 (FceRII), конкуриру­
ющие с IgE, и ингибиторы синтеза этих рецепторов.

6. Усиление дифференцировки noThl-пути (TNFa, IFN7 и
другие цитокины).

7. В настоящее время при лечении аллергии немедленного
типа, кроме вышеперечисленных, применяются:

— адренергические (3-агонисты;

— факторы повышения сАМР;

— ингибиторы липоксигеназного пути;

— антагонисты гистамина и лейкотриенов;

— ингибиторы экспрессии молекул адгезии и т. д.

Иммунные комплексы

Иммунные комплексы, образованные в результате взаимодействия антител с антигеном, существуют, как правило, в растворимой форме. Обычно они вы­водятся почками или утилизируются макрофагами. Однако при некотором избытке антигена, могут обра­зовываться нерастворимые комплексы, выпадающие в виде преципитата. Этому способствует и недоста­точная активность комплемента (в норме, при связы­вании компонентов комплемента преципитирующи-ми комплексами, последние растворяются). Неспо­собность фагоцитов элиминировать эти преципитаты (в результате низкой активности или их неспособ­ность связывать некоторые классы антител, IgA, на­пример) также резко усугубляет эти процессы. Чаше всего иммунные комплексы откладываются на эндо­телии сосудистых стенок и на базальной мембране.

Преципитация иммунных комплексов влечет за собой целый ряд событий:

1) происходит активация комплемента по классическому пути;

2) накопление компонентов комплемента
СЗа и С5а (анафилатоксинов) привлекает
в место развития реакции макрофаги, нейтро-
филы и тучные клетки, которые инициируют
развитие реакций внеклеточного цитолиза;

3) в сосудах происходит агрегация тром­боцитов.

Все эти вместе взятые реакции способст­вуют развитию воспаления в месте проникно­вения антигена (аллергена).

Аллергию начали изучать довольно давно, еше в начале прошлого века. В связи с этим в литературе часто встречается описание феноменов экспериментального проявления некото­рых типов аллергий (например, феномен Артюса, анафилакти ческий шок и др.). В настоящее время расшифровка молеку­лярных механизмов этих реакций позволяет более ясно пред­ставлять их природу. Приведем несколько примеров:

1. Анафилактический шок вызывается образованием комп­
лексов IgE — аллерген и фиксацей их на тучных клетках. Ин­
тенсивно выделяющийся в результате дегрануляции гистамин
и другие продукты способствуют быстрому развитию коллапса
и смерти (тип I).

2. Феномен Артюса, связанный с фиксацией иммунных
комплексов на клетках эндотелия. Описанный выше механизм
(тип III) приводит к поражению этих клеток, повышению про­
ницаемости кровеносных сосудов. Это влечет за собой клини­
ческие проявления — отек, геморрагии и некроз на месте вве­
дения антигена.

3. Феномен Овери: антигены, связываясь с фиксированны­
ми на мембранах базофилов антителами, индуцируют их дегра-
нуляцию и развитие воспаления. В результате повышается про­
ницаемость сосудов, которая обнаруживается по прокрашива­
нию краской (вводимой внутривенно) места инъекции аллерге­
на (тип III).

АЛЛЕРГИЯ

Этот процесс может играть важную роль в защите от круп­ных чужеродных объектов, особенно паразитарного характера. Считается, что именно в этом главное биологическое предна­значение гистамина, гепарина и других активных веществ.

Таким образом, в реализации большинства реакций как врожденного, так и приобретенного иммунитета используются одинаковые «базовые» механизмы. Однако приобретенная в процессе иммунного ответа специфичность к конкретному ан­тигену позволяет значительно усилить эффективность борьбы с инфекцией — благодаря специфически направленному дейст­вию лигандов-антител и активирующих цитокинов. Последние продуцируют разнообразные клетки иммунной системы, преж­де всего, активированные антигеном Т-хелперы.

АЛЛЕРГИЯ

Явление аллергии часто относят к иммунопатологии и «ошибкам иммунитета». Тем не менее, аллергические реакции развивались в процессе эволюции именно как защитные, осо­бенно против крупных чужеродных объектов (гельминтов, на­пример). Эту роль аллергические реакции и продолжают играть при многих инфекционных и паразитарных болезнях.

Однако высокая интенсивность и «целевая направлен­ность» таких реакций не всегда оправдана и наносит значитель­ный вред организму больного. В связи с этим такие реакции ча­сто называют гиперчувствительностью. Многие авторы вообще предполагают рассматривать реакции аллергии как «нежела­тельный» побочный эффект.

Во многих случаях имеется индивидуальная чувствитель­ность к развитию аллергических реакций. RGell и R.Coombs предложили разделить все известные виды гиперчувствитель­ности на четыре основных типа, (см. табл. 7.2).

Согласно их классификации различают:

Тип I. Реакция гиперчувствительности немедленного типа, инициируемая иммуноглобулинами класса Е (реагина­ми). Эти антитела фиксируются на тучных клетках и базофилах (через FeeRI-рецептор). При фиксации антигена (аллергена), на связанных с мембранами антителах или при адсорбции на FceRI-рецепторе клеток комплекса «IgE—атиген», развивается дегрануляция базофилов и тучных клеток.

Тип II. Гиперчувствительность цитолитинеского типа, обусловленная адсорбцией антигенов на поверхности каких-либо клеток (чаще — эпителия или эндотелия сосудов). Образу­ющиеся к этим антигенам антитела (обычно IgG 1- и IgG3-ioiac-сов), соединяясь с антигеном, индуцируют развитие реакций активации комплемента и комплиментзависимого цитолиза

Активация фагоцитоза

В фагоцитарных реакциях неспецифического иммунитета связывание с объектом фагоцитоза происходит с помощью ле-ктинов и других неспецифических рецепторов. «Ар­мирование» (от англ. arm — вооружение) фагоцитов антитела­ми (т. е. адсорбция антител на поверхности фагоцита через Fc-рецепторы) резко повышает их фагоцитарную активность в от­ношении специфической мишени. Обычно «армирование» ма­крофагов происходит через Fc-yRl рецепторы. Такие макрофаги в научной литературе часто называются «иммунными» макро­фагами В другом варианте антитела вначале фиксируются (Fab фрагментами) на поверхности крупного объекта, опсонизируя его. В дальнейшем, через Fc-рецепторы, этот комплекс присое­диняется к фагоциту.

Реакции контактного и внеклеточного цитолиза, связанные с антителами

Обычные реакции цитолиза, развиваемые факторами есте­ственного иммунитета, могут быть значительно усилены в от­ношении какого-либо объекта при «армировании» киллерных клеток специфичными к этому антигену антителами. Можно отметить несколько таких эффектов.

1. «Иммунные» макрофаги (т. е. «армированные» антитела­ми) при взаимодействии с соответствующим специфическим антигеном на поверхности мишени получают очень сильный активируюший сигнал. В результате их потенциал для внеклеточ­ного и контактного цитолиза резко усиливается. Возрастает так­же бактерицидная и переваривающая способность этих клеток.

2. Другим типом клеток, увеличивающих свою эффектив­
ность за счет взаимодействия антител и антигенов, являются
NK-клетки, точнее, их субфракция (так называемые К-клетки).
Они несут на своей поверхности рецептор FC7RIH (CD 16), спо­
собный связываться с IgGl и IgG3. В случае опсонизации ми­
шени антителами этого класса в реакцию могут включаться ес­
тественные киллеры (NK). Тогда начинаются антителозависи-
мые цитотоксические реакции контактного киллинга.

3. Достаточно эффективной киллерной реакцией является
внеклеточный цитолиз, развиваемый эозинофилами. Эти клет­
ки несут на мембране рецепторы FC7RII (CD32) и FceRI I
(CD23). При опсонизации мишени антителами классов IgG и
IgE эозинофилы присоединяются к ним через эти рецепторы и
целенаправленно осуществляют функцию внеклеточного цито­
лиза (см. гл. 3.2.1 и 6.3.2). Особенно важны для этих реакций ан­
титела класса Е, присоединяющиеся через FceRI I-рецептор.
Значимую роль отводят здесь также IL-5 (активатору эозино-
филов), продуцируемому Th2- клетками.

4. Освобождение активных субстанций тучными клетками
и базофилами тоже связано с функциями специфических анти­
тел. Эти клетки несут на своей поверхности высокоаффинный
рецептор к IgE (FceRI). Он способен связывать антитела класса
Е как в составе иммунных комплексов, так и в свободном со­
стоянии. Антиген взаимодействует с антителами, фиксирован­
ными на мембране, или же иммунные комплексы присоединя­
ются к мембранным рецепторам клеток. Антиген, как бы «стя­
гивает» эти рецепторы и индуцирует сигналы, вызывающие де-
грануляцию. В результате этого в окружающую среду в боль­
шом количестве поступают гистамин, гепарин, эйкозаноиды,
цитокины и другие активные вещества. Эти вещества играют
основную роль в развитии некоторых аллергий
приводящих к воспалению.

РЕАКЦИИ ИММУНИТЕТА, СВЯЗАННЫЕ С ФУНКЦИЕЙ АНТИТЕЛ

Как упоминалось выше, антитела — это бифункциональ­ные молекулы, вариабельные области которых обладают специ­фичностью к какому-либо антигену, а Fc-фрагмент имеет соот­ветствующие рецепторы на мембранах многих клеток.

В связи с этим антитела способны:

1) образовывать растворимые и нерастворимые комплексы
с антигеном;

2) опсонизировать крупные объекты, адсорбируясь своими
Fab-фрагментами на поверхности этих объектов;

3) через Fc-рецепторы адсорбироваться на мембранах неко­
торых клеток и армировать их (т. е. во 2-м и 3-м случае они вы­
полняют функции лиганда для специфического связывания ан­
тигена с поверхностью клетки);

4) активировать комплемент по классическому пути.

Такие свойства иммуноглобулинов позволяют клеткам вро­жденного неспецифического иммунитета выполнять свои за­щитные функции более прицельно и эффективно, используя антитела.

Специфическая нейтрализация

Реакция нейтрализации инфекта может идти путем просто­го присоединения антител к антигену. Особенно нагляден при­мер растворимых молекул с ферментативной или токсигенной активностью. Антитела, присоединяясь к такому растворимому антигену, стерически изменяют его конформационную струк­туру, меняют гидрофобность и электрический заряд молекулы. В результате фермент или токсин уже не может выполнять свои функции и нейтрализуется. Следствием этого может быть инги-биция патогенных эффектов возбудителя (возможно, даже и его жизнеспособности).

В наибольшей степени эти функции свойственны антите­лам классов IgA и IgG2.

Активация комплемента и цитолиз

Антитела, при взаимодействии со специфическим антиге­ном, активируют комплемент по классическому пути, что при­водит к образованию цитолитического комплекса на поверхно­сти клетки мишени. В конечном итоге это вызывает лизис клет­ки, несущий этот специфический антиген.

Различные реакции, связанные с образованием комплексов антиген—антитело, так или иначе способствуют развитию ме­ханизмов активации комплемента. Это приводит к многообраз­ным неспецифическим реакциям (опсонизация, хемотаксиче-ские эффекты, анафилаксия и т. д.), самыми непосредственны­ми участниками которых являются активированные компонен­ты комплемента

Атителообразования

Важную роль в процессе антителообразования отводят ме­ханизму переключения классов антител. Обычно на начальных этапах первичного иммунного ответа синтезируются в основ­ном антитела класса М. Они появляются на 2—3-й день после введения антигена.

На более поздних этапах появляются IgG, IgA и IgE. Перек­лючение на выработку этих, более специфичных антител, обла­дающих более выраженным аффинитетом, осуществляется на уровне клеток-предшественников антителопродуцентов. При этом вначале изменяется класс мембранных рецепторов (BCR). И при переключении на синтез секретируемых иммуноглобу­линов класс антител больше не меняется.

Для реализации переключения необходимо присутствие цитокинов:

IL-4 — для переключения на синтез IgGl и IgE;

IFNa — для переключения на синтез IgGl и IgG3;

Трансформирующий фактор роста (TGF) — для переключе­ния на синтез IgA

Отмечают, что переключение в значительной степени связано с Т-клет-ками. Перестройка структур ДНК зависит от сигналов, передаваемых через CD40L и цитокины.

В процессе даже первичного иммунного ответа сродство (аффинность) антител существенно возрастают (в 10—100 раз). Полагают, что это связано с селекцией клонов В-лимфоцитов, обладающих наибольшим сродством к структурам антигена. Такой процесс — повышения аффинности антител в течение иммунного ответа — называют «созреванием аффинности ан­тител».

Предлагают выделять четыре фазы в процессе первичного гуморального ответа.

1. Лаг-фаза — период после проникновения антигена, ко­
гда антитела в крови еще не обнаруживаются.

2. Лог-фаза — период логарифмического нарастания тит­
ров антител.

3. Плато-фаза — период, характеризующийся стабиль­
ным уровнем антител в крови.

4. Фаза затухания — период, в течение которого титры
антител снижаются.

Время развития этих фаз и титр синтезируемых антител за­висят от природы и структуры антигена, состояния организма, от дозы, путей проникновения антигена и т. д.

В процессе развития гуморального иммунного ответа про­исходит образование и накопление другого важного продукта — В-клеток памяти. Они представляют собой популяцию неболь­ших долгоживуших лимфоцитов, имеющих на своей поверхно­сти большое количество экспрессированных молекул Вс1-2⁺⁺, что надежно защищает их от апоптоза. Другой их важный опо­знавательный маркер — экспрессированные на мембране IgG или IgA (наивные В-лимфоциты несут в основном IgM).

Установлено, что В-клетки памяти образуются в зародыше­вых центрах вторичных фолликулов. В настоящее время не из­вестны точные механизмы, которые детерминируют процессы развития В-клеток в цитоплазматические клетки или В-клетки памяти. Однако отмечается, что важную роль в этих процессах играют IL-1 и наличие мембранного рецептора CD23. Из вто­ричных фолликулов, В-клетки памяти поступают в кровяное русло. Здесь они циркулируют довольно длительное время (ме­сяцы и годы).

Таким образом, В-клетки памяти — это циркулирующие долгоживущие клетки, готовые к быстрой пролиферации и синтезу антител.

Продуктивная фаза иммунного ответа

(синтез антител)

Под продуктивной фазой гуморального иммунного ответа понимают процессы, в результате которых образуются эффек-торные клетки — плазматические клетки продуцирующие ан­титела, а также В-клетки памяти.

После размножения, инициированного событиями, опи­санными в предыдущем разделе, бластные В-клетки дифферен­цируются сначала в плазмобласт, а затем в плазматическую клетку. Эти процессы происходят в медуллярных шнурах лим­фатических узлов, а также в белой и красной пульпе селезенки. Плазматические клетки слизистых оболочек мигрируют в Lamina propria слизистых оболочек. Возможно, что существу­ют и другие варианты.

Основной же механизм дифференцировки В-лимфоцитов заключается в том, что происходит переключение синтеза мем­бранных иммуноглобулинов (BCR) на растворимые молекулы, секретируемые во внеклеточное пространство. Секретируемые иммуноглобулины представляют собой антитела с той же спе­цифичностью, что и BCR. При этом интенсивность синтеза им­муноглобулинов резко возрастает.

Синтез различных цепей иммуноглобулинов происходит в полисомах клетки. Сборка идет на мембранах комплекса Гольджи. Полагают, что сборка может выполняться двумя путями.

В первом случае сначала собираются тяжелые цепи, а затем к ним при­соединяются легкие цепи. Во втором случае сначала собирается блок из одной тяжелой и одной легкой цепи. Затем два подобных блока соединя­ются. В аппарате Гольджи антитела подвергаются гликозилированию, пос­ле чего секретируются из клетки во внеклеточное пространство.

Зрелая цитоплазматическая клетка не делится и продуциру­ет антитела только одной специфичности (т. е. она моноспеци­фична). Продолжительность жизни плазматических клеток со­ставляет 4—7 суток. После выработки своего ресурса плазмати­ческие клетки подвергаются апоптозу.